מחלת הסוכרת מעלה את הסיכון להתקף לב או שבץ מוחי פי 2-5 לעומת אנשים בריאים.

מאת:  ד"ר רביע עאסלה, M.D Ph.D, חוקר במעבדה לחקר כלי דם במחלת הסוכרת,הפקולטה לרפואה על שם רפפורט בטכניון 

במחקר חדשני, עמד ד"ר עאסלה על הקשר בין חלבון הפטוגלובין 2-2, לבין תחלואת לב בקרב חולי סוכרת, ומצא  סיבה עיקרית  לכך שחולים אלה מפתחים מחלות לב. מחקר זה זיכה אותו  בפרס החוקר הצעיר המצטיין מטעם עמותת הלב האמריקנית.הניתן,לראשונה,לחוקר ישראלי. בכתבה מיוחדת ל"מגזין הסוכרת בישראל" מספר ד"ר עאסלה על המחקר ותוצאותיו.

 מחלת הסוכרת נחשבת כיום לאחת מהמחלות הכרוניות הנפוצות ביותר, בכך שהינה בעלת אופי מתקדם,  בחומרתה ובסיבוכיה הבאים לידי ביטוי בעיקר בפגיעתם בכלי דם קטנים ובינוניים.
הפגיעה בכלי הדם הקטנים מופיעה בפגיעה ברישתית העין (רטינופתיה סוכרתית), עד כדי סכנת איבוד ראייה, ובפגיעה בכליות (נפרופתיה סוכרתית), עד כדי אי ספיקת כליות סופנית. הפגיעה בכלי דם גדולים יותר אופיינית לעורקי הלב הכליליים, לעורקי המוח ולעורקי הרגליים. סיבוכים אלה  עלולים להתבטא בהתקפי לב עד כדי אי ספיקת לב, שבץ מוחי ונמקים ברגליים, עד לצורך בכריתה.
 בחולי סוכרת, הגורם העיקרי להתפתחות רוב הסיבוכים בכלי הדם, בעיקר בעורקים הבינוניים המספקים את הלב והמוח,  הינו טרשת עורקים, הגורמת להיצרות, ולבסוף לחסימה של אספקת הדם לאיברים השונים.   כתוצאה מכך, עלולים להיגרם התקפי לב או שבץ מוחי (סיבוכים קרדיווסקולאריים). למעלה מ-75% ממקרי המוות בקרב חולי הסוכרת נגרמים כתוצאה ממחלות קרדיווסקולאריות.
 מחלת הסוכרת מעלה את הסיכון להתקף לב או שבץ מוחי פי 2-5 לעומת אנשים בריאים. התמותה כתוצאה ממחלות אלה הינה פי 2 בקרב גברים סוכרתיים ופי 4 בקרב נשים סוכרתיות, לעומת אנשים שאינם סוכרתיים. ההתפתחות של מחלות לב וכלי דם מאופיינת בהיותה הטרוגנית מאוד בקרב חולי סוכרת, ולכן אינה קשורה תמיד למידת האיזון של ערכי הסוכר, או לגורמי הסיכון הקונבנציונאליים למחלות לב, כמו: יתר לחץ דם, כולסטרול גבוה, עישון וכו'.
מחקרים מראים שרמת סוכר גבוהות בדם (היפרגלקמיה) הכרחית, אך לא מספיקה להתפתחות מחלות לב וכלי דם. מחקרים שנערכו לאחרונה, וכללו אלפי חולי סוכרת, הצליחו להוכיח שאיזון טוב של הסוכרת גורם להפחתת הסיבוכים הנגרמים ע"י כלי הדם הקטנים בלבד, כלומר רטינופתיה ונפרופתיה סוכרתית. לעומת זאת, לא הראו, חד משמעית, שאיזון רמות הסוכר בדם בחולי סוכרת מביא לירידה משמעותית בתחלואה, או בתמותה מהתקפי לב או שבץ מוחי (פגיעה בעורקים הבינוניים).

 הפטוגלובין– גורם סיכון עצמאי למחלות לב בחולי סוכרת
 הדעה הרווחת כיום, הינה  שחולי סוכרת מפתחים סיבוכים בכלי הדם רק אם יש להם נטייה גנטית לכך. לאחרונה, הצלחנו במעבדה לחקר כלי דם וסוכרת בפקולטה לרפואה של הטכניון, בהנחייתו של פרופ' אנדרו לוי, להוכיח שסוג של חלבון ההפטוגלובין הינו גורם סיכון עצמאי ובלתי תלוי להתפתחות מחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת.
בבני אדם קיימים שני טיפוסי הפטוגלובין ברמת הגן – טיפוס 1 וטיפוס 2. מכיוון שכל חלבון מיוצר מביטוי של שני טיפוסים (אבהי ואמהי), נוצרים שלושה סוגים של חלבון ההפטוגלובין – הפטוגלובין 1-1 (שני עותקים מטיפוס 1), הפטוגלובין 2-2 (שני עותקים מטיפוס 2) והפטוגלובין 2-1 (עותק אחד מטיפוס 1 והשני מטיפוס 2). בכל אדם קיים סוג אחד של הפטוגלובין, מבין שלושת הסוגים.
הפטוגלובין נוצר בכבד, ותפקידו העיקרי הוא לקשור המוגלובין חופשי. המוגלובין הוא חלבון הקושר חמצן ומעביר אותו לרקמות השונות בגוף, ואמור להיות תמיד בתוך הכדוריות האדומות. במצב של פגיעה בכדוריות האדומות נגרמת יציאה של המוגלובין חופשי אל זרם הדם.  מצב זה נקרא המוליזה תוך כלית (Intravascular Hemolysis).
ההמוגלובין החופשי יכול לייצר עקה חמצונית בגלל הברזל המצוי בתוכו, וכתוצאה מכך לפגוע בכלי הדם וברקמות השונות. תפקידו של חלבון ההפטוגלובין להגן עלינו מהנזק העלול להיגרם מההמוגלובין החופשי בזרם הדם, בכך שהוא קושר אותו ומפנה אותו מזרם הדם ע"י סילוקו מהכבד,  או בולע אותו בתאים הלבנים (מקרופאגים)  ברקמות.
מספר רב של מחקרים קליניים שכללו עשרות אלפי חולי סוכרת מרחבי העולם, כולל ישראל, הראו  שהסוג של ההפטוגלובין הינו גורם סיכון עצמאי ובלתי תלוי להתפתחות סיבוכים בכלי הדם בקרב חולי סוכרת. באופן ספציפי, הוכחנו שחולי סוכרת שאצלם ההפטוגלובין  הוא מטיפוס 2 -2 ,היו בסיכון פי חמישה להתקפי לב, שבץ מוחי ותמותה ממחלות לב וכלי דם, בהשוואה לאלה שאצלם ההפטוגלובין הוא מטיפוס 1-1. לחולים שהיה להם הפטוגלובין מטיפוס 2-1 (עותק אחד של טיפוס 2), הסיכון היה בינוני למחלות לב וכלי דם. המסקנה -  ככל שבחולה סוכרת קיים עותק נוסף של הפטוגלובין 2 כך גבר הסיכון לפתח סיבוכים.
בעבודות מחקר שנערכו  בשנים האחרונות, התבררו המנגנונים שדרכם הפטוגלובין 2-2 מעלה את הסיכון לתחלואה, ולתמותה ממחלות לב בקרב חולי סוכרת. ראשית, הראנו שהפעילות הנוגדת את חימצון  ההפטוגלובין דרך קשירתו להמוגלובין, והמתבטאת ביכולתו  לסלק המוגלובין חופשי מזרם הדם, ובעיכוב תהליכים חימצוניים הנגרמים ע"י ההמוגלובין החופשי -  פגועה משמעותית,  כשההפטוגלובין הינו מטיפוס 2-2 לעומת הטיפוס 1-1, בתנאים סוכרתיים. בחולים סוכרתיים, בגלל רמות סוכר גבוהות בדם באופן כרוני, נגרם נזק לכדוריות האדומות, ולכן הן שבירות יותר,ומתבצע  שיחרור מוגבר יחסית של המוגלובין לזרם הדם.
 המוגלובין חופשי יכול להיכנס לדופן כלי הדם, ולהאיץ תהליכים חימצוניים ודלקתיים, מה שגורם בסופו של דבר להתפתחות טרשת עורקים ופגיעה בכלי הדם. הפעילות הירודה של ההפטוגלובין 2-2 במצב הסוכרתי, הן במניעת סילוק טוב של ההמוגלובין בדופן כלי הדם והן במניעת הנזק החימצוני הנוצר ע"י המוגלובין, מביא להפעלת תהליכים דלקתיים, וכתוצאה מכך נזק רב לכלי הדם.

הפטוגלובין מטיפוס 2-2 בעכברים סוכרתיים הינו גורם סיכון לפגיעה בכלי הדם ולתמותה. הטיפוסים השונים של הפטוגלובין נמצאים רק בבני אדם. בחיות, קיים סוג אחד של הפטוגלובין. כדי לחקור את סיבוכי מחלת הסוכרת ואת השפעת ההפטוגלובין במודל חיות, יצרנו בטכניקות של הנדסה גנטית, עכברים הנושאים את הטיפוסים השונים של הפטוגלובין כמו בן אדם, והשרינו בהם סוכרת. במודל חיות הצלחנו להוכיח שהפטוגלובין מטיפוס 2-2 בעכברים סוכרתיים הינו גורם סיכון לפגיעה בכלי הדם ולתמותה. כמו כן, הראינו שעכברים  סובלים מעקה חימצונית גבוהה יותר, כלומר, עליה משמעותית בחומרים מחמצנים, וסובלים מנזק גדול יותר בשריר הלב, לאחר יצירת אוטמים בתנאי מעבדה.
 וויטמין  E יתאים לחולים עם הפטוגלובין 2-2
בעקבות התוצאות, המעידות על עליה משמעותית בעקה החמצונית בקרב חולים סוכרתיים עם הפטוגלובין מטיפוס 2-2, ניסינו לבדוק האם טיפול בחומרים נוגדי חמצון עשוי להפחית את הנזק הנגרם לכלי הדם וללב. ויטמין E נחשב לאחד מנוגדי החימצון הכי פעילים. לאחרונה, נערכו אודותיו מחקרים קליניים רבים, שהגיעו לתוצאות סותרות לגבי יכולתו להפחית  מחלות לב וכלי דם באוכלוסיות שונות של חולים.  לכן, אין המלצה כיום לטפל בויטמין E בחולים בעלי  סיכון מוגבר למחלות לב. המחקר שלנו מעיד שבאופן סלקטיבי, חולים סוכרתיים עם הפטוגלובין מטיפוס 2-2 הסובלים מעקה חמצונית גבוהה, עשויים ליהנות מטיפול בנוגדי חמצון כמו ויטאמין E. מתן לא מבוקר של ויטמין E ללא בחירה לפי אוכלוסיית סיכון או מאפיינים גנטיים, יכול להיות הסיבה לכך שלא נמצאה תועלת לטיפול.
להוכחת התיאוריה שלנו, בוצע לאחרונה מחקר מקיף במעבדה בשיתוף פעולה עם חוקרי שירותי בריאות כללית, שכלל כ- 3,000 חולי סוכרת בעלי הפטוגלובין מטיפוס 2-2 , המטופלים במרפאות הקהילה. במחקר, נמצאה הפחתה  במחצית בשיעור התקפי הלב בקרב החולים שקיבלו ויטמין E במשך שנה וחצי, בהשוואה לקבוצת הביקורת שטופלה בתרופה דמה (פלצבו).  
הפטוגלובין חשוב בוויסות תהליך פינוי "הכולסטרול הרע" מדופן כלי הדם
בשנתיים האחרונות, הגענו לתגלית חדשה שהינה תפנית חשובה בהבנת הסיבה לכך שחולים סוכרתיים עם הפטוגלובין 2-2 נוטים לפתח יותר טרשת עורקים הגורמת  למחלות לב וכלי דם.
בעבודה זו הוכחנו, לראשונה, שהפטוגלובין הינו פקטור חשוב בוויסות תהליך פינוי "הכולסטרול הרע" מדופן כלי הדם, מה שנקרא Reverse Cholesterol Transport (RCT). הכולסטרול המצטבר בתוך תאים לבנים (מקרופגים) בדופן כלי הדם, הינו הסיבה העיקרית ליצירת פלאקים (נגעים)  טרשתיים הבאים לידי ביטוי בהתקפי לב ושבץ מוחי. RCT הוא תהליך המתווך ע"י HDL  (הכולסטרול הטוב), ונחשב לאחד המנגנונים החשובים ביותר שדרכםHDL  מעכב את ההתפתחות של טרשת עורקים, באמצעות  פינוי הכולסטרול הרע מדופן כלי הדם אל הכבד, ומשם את הפרשתו אל מחוץ לגוף.
 מצאנו, באופן ספציפי, של- HDL מחולים סוכרתיים עם הפטוגלובין 2-2 יש יכולת ירודה בהוצאת כולסטרול ממקרופגים, לעומת חולים סוכרתיים בעלי הפטוגלובין 1-1. ראשונה, הראנו ש- HDL יכול לקשור הפטוגלובין שקשור להמוגלובין. הזיקה של ה- HDL להפטוגלובין מטיפוס 2-2 הינה הרבה יותר גבוהה בהשוואה להפטוגלובין מטיפוס 1-1. הפטוגלובין 2-2 נקשר להמוגלובין חופשי ואז הקומפלקס הזה נקשר ל-HDL וגורם לנזק חמצוני הפוגע ביכולת ה- HDL לנקות את כלי הדם מעודף הכולסטרול הרע.
מימצאים חדשים אלה מבהירים היטב את המנגנון דרכו הפטוגלובין 2-2 מהווה גורם סיכון לתחלואה ולתמותה ממחלות לב, בקרב חולי סוכרת. טיפול בויטמין E הראה יעילות בהפחתת הנזק החימצוני הנגרם ל-HDL בחולים סוכרתיים. למימצאים אלה עשויות להיות השלכות קליניות חשובות.
אנו מציעים מנגנון חדש:  בסוכרת לא מדברים רק על ריכוז ה- HDL אלא על מידת הפעילות שלו. על-פי מימצאים אלה, חולי סוכרת עם הפטוגלובין 2-2 סובלים מירידה משמעותית בפעילות נוגדת הטרשת של ה- HDL.
טיפול סלקטיבי בנוגדי חמצון (כמו ויטמין E שהינה תרופה זמינה וזולה), או פיתוח תרופה שתעכב את הקישור של הקומפלקס הפטוגלובין-המוגלובין ל- HDL, עשויים לשפר את פעילות ה- HDL ולהוריד את היארעות מחלות הלב וכלי דם, בקרב אוכלוסיית החולים הסוכרתיים בעלי הפטוגלובין מטיפוס 2-2.

קביעת הטיפוס מנבאה את מידת ההימצאות בקבוצת סיכון
השכיחות של הטיפוסים השונים של הפטוגלובין בקרב האוכלוסיות השונות  בארץ הינה דומה – 10-15% מהאוכלוסייה הם בעלי הפטוגלובין מטיפוס 1-1, 40-50% בעלי הפטוגלובין מטיפוס 2-2, והיתר הם בעלי הפטוגלובין מטיפוס 2-1. בדיקת הטיפוס של ההפטוגלובין אצל כל אחד נקבעת באופן גנטי, ואינה משתנה לאורך כל החיים. ניתן לקבוע את סוג ההפטוגלובין ע"י בדיקת דם פשוטה, או בדיקת DNA שניתן להפיק אותה  מהרוק של החולה. חשיבות קביעת הטיפוס של ההפטוגלובין היא שבעזרתה אפשר לנבא את מידת ההימצאות בקבוצת סיכון לתחלואה ולתמותה ממחלות לב וכלי דם. חולים הנמצאים בקבוצת הסיכון יאפשרו לרופאים לטפל בהם ביתר יסודיות ולעקוב אחריהם בתדירות גבוהה יותר. טיפול אינטנסיבי באוכלוסיית חולי הסוכרת עם הפטוגלובין מטיפוס 2-2 ולא בחולים עם הפטוגלובין מטיפוס 1-1 או 2-1 נחשב לטיפול פרמקוגנומי (בחירת הטיפול לפי מאפיין גנטי ספציפי של המטופל) והינו מהתחומים המתפתחים ביותר בעולם.

 ד"ר רביע עאסלה נולד וגדל בכפר עראבה. סיים בהצטיינות לימודי רפואה בטכניון (MD/PhD)  זכה בפרס וולף ובפרס האגודה הישראלית לסוכרת..רופא מתמחה ברפואת עיניים במרכז הרפואי רמב"ם, עושה בתר דוקטורט במעבדתו של פרופסור אנדרו לוי בפקולטה לרפואה על שם רפפורט בטכניון.  השנה, נבחר בשנית כחוקר מצטיין מטעם האגודה האמריקאית למחלות לב.